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IMPUREZAS EM MEDICAMENTOS GERAM IMPACTOS NA CADEIA DE PRODUÇÃO

 

POR EGLE LEONARDI

Em maio deste ano a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) recolheu lotes de medicamentos contra a hipertensão arterial com princípios ativos do tipo sartanas (losartana, valsartana, candesartana, olmesartana e irbesartana). A Agência Europeia já havia identificado a presença da impureza no princípio ativo produzido pela chinesa Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. Isso acendeu um alerta na indústria para melhoria dos métodos de detecção de impurezas em medicamentos.

“Vejo essa situação como preocupante. As impurezas presentes nos ativos devem ser rigorosamente monitoradas pelos fabricantes e distribuidores desses insumos. As empresas que consomem esses insumos também devem possuir ensaios de qualificação mais rigorosos e que considerem a diversidade de rotas de síntese”, afirma o farmacêutico e professor da Universidade de São Paulo (USP), dr. Ernani Pinto. Muitos desses ativos possuem rotas de síntese distintas e que podem apresentar impurezas também distintas e que necessitam de estudos detalhados para se garantir a qualidade final desses insumos.

Já a farmacêutica e consultora especializada em impurezas de medicamentos na Spektra Soluções Científico-Regulatória, dra. Mariah de Almeida Ultramari, ressalta que as ações sobre o recolhimento de lotes de sartanas no mundo gera alertas importantes, não apenas para a indústria farmacêuticas, mas também para a sociedade de maneira geral. Ela lista cinco pontos que considera fundamentais sobre o tema:

1. Há atualmente uma preocupação ainda maior com relação à qualidade dos produtos que estão sendo comercializados. Com o avanço da tecnologia, é possível detectar substâncias cada vez menos concentradas e, com isso, pode-se avaliar se a presença delas nos medicamentos causa ou não algum risco ao paciente;

2. As indústrias farmacêuticas deverão ser ainda mais criteriosas na seleção de seus fornecedores de matérias-primas, pois elas são responsáveis por garantir a segurança do consumidor final;

3. Os fabricantes de matérias-primas, por sua vez, devem se adequar às diretrizes internacionais e garantir que seus produtos sejam de qualidade e seguros;

4. Toda essa mobilização mundial impulsionada pelo caso das sartanas é a concretização de uma mudança de mindset, principalmente das agências regulatórias, sinalizando que haverá controles mais rigorosos para garantir, não apenas a qualidade, mas, principalmente, a segurança dos produtos disponíveis no mercado; e

5. A Anvisa, está em sintonia com o que está acontecendo no mundo e, acertadamente, seguiu as mesmas diretrizes internacionais, exigindo das empresas que investiguem seus produtos quanto à presença de impurezas mutagênicas. Para aquelas que cumpriram e detectaram estes compostos, a Agência adotou a medida de recolhimento dos medicamentos do mercado em conjunto com as próprias empresas.

Para o analista de Desenvolvimento de Produtos Sênior da indústria farmacêutica, Carlos Eduardo Carvalho Pereira, esse fato demonstra que o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, por meio da Anvisa, cumpre com o dispositivo legal fundamentado na Lei 8.080/90, que é proteger, eliminar e diminuir riscos associados à produção e circulação de bens e de produtos para a saúde que possam causar grandes impactos na saúde pública.

“O caso da presença de impurezas da classe das nitrosaminas em medicamentos da classe das sartanas, identificado no primeiro momento pela Agência Europeia de Medicamentos e mais tarde pela Anvisa, demonstra a integração e harmonização entre os órgãos reguladores e que o compartilhamento de informações é fundamental para proteger a saúde pública”, destaca Pereira.

Ele defende que a rápida resposta coordenada pela Anvisa para mitigar, proteger e minimizar o impacto dessa descoberta no mercado nacional de medicamentos anti-hipertensivos evidencia a robustez do sistema de vigilância sanitária brasileiro. “Ressalto que a presença de impurezas potencialmente carcinogênicas deve ser cuidadosamente avaliada pelos fabricantes de medicamentos ao importarem os insumos farmacêuticos ativos (IFA) e que o arcabouço regulatório nacional que normatiza a avaliação de impurezas em medicamentos e em IFAs segue as tendências mundiais, principalmente depois que a Anvisa passou a integrar o ICH”, diz ele.

COMO É FEITA A DETECÇÃO DE IMPUREZAS

O processo de detecção e análise de impurezas em medicamentos funciona por meio de ensaios físico-químicos para a caracterização e quantificação dessas substâncias, tanto nos materiais empregados para a fabricação dos fármacos, como no produto acabado destinado ao consumo humano (comprimidos, soluções, suspensões, cápsulas etc.).

De acordo com Pinto, os experimentos analíticos empregados para essa finalidade podem ser mais simples, quando se tem os padrões analíticos das impurezas disponíveis comercialmente, por exemplo, se estendendo a métodos mais sofisticados, que envolvem isolamento das impurezas por cromatografia líquida seguida de análises por espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear para a caracterização.

Já Mariah explica que, primeiramente, se faz necessário desenvolver métodos analíticos que sejam capazes de determinar e quantificar, de maneira sensível e precisa, as impurezas em medicamentos e nos insumos farmacêuticos ativos (IFA).

“Não só os medicamentos devem ser analisados, mas também todos os insumos que o compõe, desde o ativo até os excipientes e, mais recentemente, também tem se avaliado as embalagens para formas farmacêuticas específicas, como injetáveis, por exemplo”, menciona Mariah. Esses métodos são, geralmente, desenvolvidos por cromatografia com os mais diversos tipos de detecção, a depender tanto das características físico-químicas das impurezas como de suas concentrações nos objetos a serem analisados.

Complementando, Pereira comenta que é importante, antes de tudo, definir o que são impurezas. “Elas são quaisquer componentes presentes no IFA ou no produto acabado que não seja o próprio IFA ou os excipientes. Elas são detectadas e analisadas por meio de técnicas analíticas cromatográficas, espectrofotométricas ou espectrométricas que são poderosas, ultrassensíveis e capazes de detectar traços de impurezas nos medicamentos ou nos IFAs”.

Pereira afirma que as impurezas podem ser classificadas em orgânicas, inorgânicas e solventes residuais. As primeiras podem ser produtos de degradação, material de partida, catalisadores e ligantes. Já as inorgânicas são reagentes, catalisadores, metais pesados e sais inorgânicos. Os solventes residuais são solventes orgânicos utilizados durante a rota de síntese do IFA. Além dessas impurezas citadas há também as impurezas enantioméricas.

TECNOLOGIA EMPREGADA NA ANÁLISE DE MEDICAMENTOS

Para Pinto, atualmente, há diversos métodos sofisticados e de alta tecnologia empregados e utilizados em rotina para a detecção e quantificação de impurezas em medicamentos. “Os equipamentos empregados para essa finalidade evoluíram a tal ponto que hoje são seletivos, precisos, exatos e sensíveis o suficiente para detectar e quantificar tais compostos na ordem de grandeza de partes por bilhão (ppb)”, afirma ele.

De modo resumido, utilizam-se para isso técnicas como:

1 - Espectrometria de massas com plasma acoplado indutivamente (ICP-MS) para a detecção e quantificação de metais seletivamente e também em formas diversas (especiação).

2 - Cromatografia líquida ou gasosa acoplada à espectrometria de massas (LC-MS) para a detecção de compostos orgânicos que podem estar presentes nos insumos utilizados para a fabricação dos medicamentos ou daqueles formados durantes o prazo de validade de um determinado produto acabado na prateleira.

3 - Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C também pode ser utilizada para a caracterização estrutural dos produtos de degradação de natureza desconhecida e que se formam durante a estabilidade do produto. Além dessa técnica, outras que envolvem espectroscopia também podem e devem ser utilizadas para a caracterização desses compostos, como infravermelho, dicroísmo circular e raio X.

“Complementando o que o professor Pinto comentou, as concentrações das impurezas que atualmente investigamos nos medicamentos de maneira geral é muito baixa, na ordem de ppb (partes por bilhão, ou seja 1:1.000.000.000). Isso porque, quando pensamos em impurezas mutagênicas, por exemplo, a concentração que podemos nos expor considerada segura é muito baixa”, fala Mariah.

Ela pondera que, entre outros fatores, o que determina essa concentração é o tempo de uso do medicamento. Se for um medicamento de uso agudo, a concentração segura para uma impureza mutagênica é maior, ao passo que, para medicamentos de uso crônico, a concentração considerada segura para uma impureza mutagênica é infinitamente menor.

Já Pereira afirma que, depois de quantificar e identificar os produtos de degradação no IFA ou produto acabado deve-se avaliar a necessidade de notificar, identificar ou qualificar a impureza. Esses limites variam de acordo com a dose máxima diária do IFA e constam na RDC 53, de 4 de dezembro de 2015, e no Guia Q3B (R2) do ICH.

COMO DESCOBRIR SE AS IMPUREZAS SÃO MUTAGÊNICAS

“É possível verificar se as impurezas são mutagênicas por meio de estudos de citotoxicidade (in vitro), de viabilidade celular e de genotoxicidade in vivo ou in vitro”, lembra Pereira. Ele diz que os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade incluem o de redução do MTT (brometo de [3-(4,5-dimetiltiazol-2il) -2,5-difenil tetrazolio - sal de tetrazólio solúvel em água), o LDH (da enzima lactato desidrogenase), o vermelho neutro, o de espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio, o do óxido nítrico e o ensaio de membrana mitocondrial.

Já os ensaios in vivo para determinar a citotoxicidade aguda incluem modelo animal (ratos ou camundongos) ou métodos com linhagens celulares que podem usar células 3T3 de fibroblastos ou células NHK (queratinócitos humanos normais).

“Os ensaios de genotoxicidade são testes in vivo ou in vitro que avaliam a potencialidade da impureza em causar alterações genéticas que podem desencadear processos carcinogênicos ou mutagênicos. Os ensaios de genotoxicidade mais comuns são o teste de mutação genética de células TK do linfoma de ratos, o teste in vitro do micronúcleo e o ensaio de metáfase de aberração cromossômica”, ressalta Pereira.

Pinto complementa, dizendo que, depois de identificadas corretamente, a toxicidade dessas substâncias pode ser verificada pela comparação com estudos prévios já conduzidos com os mesmos compostos, passando por ensaios in silico e pela realização de ensaios de mutagênese: “Os ensaios para a determinação de mutagenicidade são diversos, sendo o mais comumente utilizado o denominado teste de AMES, em que se avalia em cepas de Salmonela dependentes de histidina a capacidade de reversão genética dessa bactéria na presença de impurezas ou produtos de degradação. Caso haja reversão classifica-se a impureza com potencial mutagênico. Além disso, testes com animais também podem ser realizados e que podem tornar essa avaliação bastante onerosa e demorada”.

Mariah concorda que a maneira mais rápida e moderna para identificar o potencial mutagênico de uma impureza é por meio de ensaios computacionais, in silico. O guia ICH M7 permite utilizar dois métodos computacionais complementares para realizar este teste, um sistema baseado em regras e outro em estatística. Isto faz com que o resultado seja mais robusto, preciso e confiável. “Ainda que os softwares sejam ferramentas cada vez mais robustas e confiáveis, todos os resultados gerados devem ser avaliados por especialistas, na grande maioria dos casos, toxicologistas, que irão concluir se a impureza é mutagênica ou não”, alerta ela.

PAPEL DA QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES

Para Pereira, o processo de qualificação de fornecedores é um passo essencial para que uma indústria farmacêutica possa adquirir um IFA. A qualificação é parte da política de qualidade das indústrias, pois se um fornecedor é qualificado isso indica que ele foi aprovado e cumpre requisitos sanitários e de qualidade. Além disso, significa que ele é confiável e está apto a fornecer a matéria-prima (IFA) para a fabricação de medicamentos.

Para qualificar um fornecedor de IFA a equipe da garantia da qualidade da empresa fabricante de medicamento faz uma auditoria in loco para atestar que o fornecedor cumpre requisitos de qualidade, de boas práticas de fabricação e se possui processos validados.

“As informações sobre o processo de síntese do IFA e a análise crítica das potenciais impurezas estão descritas no Drug Master File (DMF). Sua avaliação faz parte do escopo da qualificação de fornecedores de IFA. Logo, a equipe da garantia da qualidade com o DMF do IFA em mãos pode fazer o cruzamento do perfil de impureza do IFA com os dados toxicológicos das potenciais impurezas. Isso é uma atividade que é realizada para evitar problemas decorrentes da toxicidade de impurezas nos medicamentos”, revela Pereira.

Pinto faz um alerta de que, em muitos casos, os ensaios utilizados para a qualificação dos fornecedores de excipientes e ativos são muito simples e não contemplam impurezas ou, então, se baseiam em análises prévias realizadas pelos próprios distribuidores.

Mariah pondera que, para este caso específico, é preciso que a qualificação de fornecedores seja altamente técnica. É preciso avaliar, não somente questões usuais de qualidade, como, também, avaliar profundamente se os métodos analíticos utilizados pelos fabricantes de matérias-primas são capazes de detectar impurezas em baixas concentrações, se o fabricante controla a qualidade de todos os reagentes que utiliza no processo de síntese do IFA e se monitora a presença ou formação de impurezas durante o processo de fabricação e durante o prazo de validade do produto. “Estes são requisitos mínimos para garantir que nenhuma impureza mutagênica esteja presente nos componentes dos medicamentos”, defende ela.

IMPACTO EM TODA A CADEIA DE PRODUÇÃO

Essa problemática acaba afetando a cadeia de produção de diversas maneiras, principalmente, pelo fato de muitas empresas ainda não terem realizado estudos completos para a caracterização dessas substâncias no produto acabado, suas concentrações e avaliação de risco para os consumidores. “Como um estudo completo pode demorar anos, em alguns casos pode haver atraso no lançamento de novos medicamentos, genéricos ou similares, e também na renovação dos registros já aprovados pela Anvisa”, comenta Pinto.

Já Mariah defende que o resultado mais impactante em termos de impurezas mutagênicas presentes em medicamentos é este que está, atualmente, na mídia: a detecção de impurezas mutagênicas nas sartanas, família composta por losartana, valsartana, olmesartana, candesartana e ibesartana, que culminou no recolhimento de medicamentos do mercado, não somente aqui no Brasil, mas também nos Estados Unidos e Europa. Isso é o pior que pode acontecer para a cadeia de produção do medicamento.

“Para que isso não aconteça, deverá ser feito o controle dessas impurezas desde o primeiro reagente que se utiliza para a síntese do insumo farmacêutico ativo. E esse controle deve ser estendido até a fase final da produção de um medicamento, que são os estudos de estabilidade, que determinam o prazo de validade de um produto”, pondera ela.

“As empresas que produzem os medicamentos deverão se aprofundar nos controles de impurezas, sendo críticos na seleção dos fabricantes de matérias-primas, seja IFA, excipiente ou embalagem, e ainda garantir que nenhum produto de degradação potencialmente mutagênico seja formado durante o prazo de validade do medicamento, e se for, que esteja dentro do limite considerado seguro para o paciente”, afirma o diretor do Ephar Instituto Analítico e do CDPI Pharma – Centro de Desenvolvimento Profissional Industrial, Poatã Casonato.

Pereira avalia que, como são necessários altos investimentos em pesquisa e desenvolvimento para que um medicamento tenha qualidade, segurança e eficácia, isso reflete diretamente no custo de produção do medicamento. Assim, há um impacto direto nas políticas públicas de acesso a medicamentos, o que tende a diminuir o acesso dos pacientes.

Outro ponto que deve ser considerado, segundo Pereira, é que, para minimizar a formação de impurezas durante o prazo de validade do IFA ou do medicamento, materiais de embalagem mais sofisticados e caros são usados, o que gera um impacto direto no preço final do medicamento, tornando-o mais caro ao consumidor final. Além disso, cuidados especiais de temperatura e umidade são necessários no armazenamento do medicamento durante o prazo de validade para minimizar a formação de degradantes, o que nem sempre é seguido pelo paciente.

O armazenamento incorreto de medicamento torna-o mais suscetível à formação de degradantes com potencial efeito maléfico à saúde e a ineficácia terapêutica. Esses fatos têm impacto direto na cadeia de distribuição e de produção dos medicamentos.

“Acredito que o que está acontecendo no momento é fruto de um avanço nos processos de fabricação de medicamento, impulsionado pelo desenvolvimento tecnológico e de processo, que nos obriga a monitorar, cada vez mais a fundo, a qualidade dos produtos. As atualizações das legislações também auxiliam e impulsionam esse controle, fazendo com que cada uma das partes se atente a seus processos e garanta medicamentos seguros e de qualidade aos consumidores”, pondera Mariah.

Casonato lembra que, para minimizar esses impactos, é fundamental capacitação na área e um projeto de consultoria consistente, que podem ser conquistados com bons programa no mercado, como os do Ephar e do CDPI Pharma.

Publicado no Portal do CDPI Pharma 

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